Alyssa Milano wurde am 19. Dezember 1972 in Brooklyn, New York, geboren. Sie begann ihre Schauspielkarriere früh und wurde vor allem durch ihre Rolle als Samantha Micelli in der Sitcom "Wer ist hier der Boss?" (1984–1992) bekannt.
Später spielte sie Phoebe Halliwell in der Serie "Charmed – Zauberhafte Hexen" (1998–2006). In ihrer Filmkarriere übernahm sie unter anderem Rollen in "Bis auf die Knochen" (1995) und "Poison Ivy 2: Lily" (1996), die aufgrund nasser Szenen und reifer Themen von ihrem bisherigen Image abwichen. Alyssa Milano engagiert sich zudem als Aktivistin für soziale und politische Anliegen.
Vereinigte Staaten